国立研究開発法人 量子科学技術研究開発機構
QST病院(旧 放射線医学総合研究所病院)

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膵臓がんに対する重粒子線治療について

記載医師 山田 滋 / 篠藤 誠

膵臓がんに対する重粒子線治療について

膵腫瘍の90%を占める浸潤性膵管がん(以下、膵がん)は、膵臓の悪性新生物(がん)の中で最も頻度が高く、予後は良好ではありません。近年抗がん剤による化学療法が発達し治療成績が向上し、これまで手術ができなかった患者さんでも、化学療法を行うことで腫瘍が縮小し、手術ができるようになる「ボーダーラインやコンバージョン手術」などが広まってきました。その結果からも、予後を改善するためには、手術などの強力な局所療法が必要であることが示されてきました。膵がんは、低酸素細胞の割合が多いなど、X線等の従来の放射線治療では効果があらわれにくく(抵抗性)、さらに放射線感受性の高い消化管に周囲を囲まれていることで、十分高い線量を膵がんに照射することが困難で、従来の放射線治療では十分な治療効果を得ることができませんでした。重粒子線は陽子線の優れた線量分布に加えて、粒子が重いことから、より強力な殺細胞効果を有する放射線です。この特性により、がんの周囲にある放射線の影響を受けやすい臓器を避けて、腫瘍のみを狙い撃ちにすることが可能であると同時に、放射線抵抗性であったがん細胞(腺がんや肉腫、低酸素細胞、がん幹細胞など)にも高い殺細胞効果が示されています。これらのことから膵がんに対する治療として重粒子線が期待されました。

重粒子線治療の適応について

保険診療を目指して、治療の有効性と安全性を評価するため、定められた適応条件にて先進医療Bを実施しています。先進Bの条件に当てはまらなくても、従来から行っている先進医療Aとして治療できる場合もあります。膵臓がんに対する重粒子線治療が先進医療として行われているのは、主に以下の場合です(表)。
膵臓がんの重粒子線治療は、手術との組み合わせの有無に合わせて2つの治療法を採用しています。1つ目は、手術を前提とした術前重粒子線治療(2週間・8回照射)です。2つ目は、病変の広がりなどから、手術ができないあるいは手術を希望されない患者さんを対象とした根治的重粒子線治療(3週間・12回照射)です。膵がん術後の局所再発にも同様の治療方法(12回)により重粒子線治療を行っています。いずれの場合にも、肝臓や肺、遠隔リンパ節などに転移がある患者さんは治療対象になりません。

表 適応条件と治療方法
表 適応条件と治療方法

膵がんのIV期でも限局した傍大動脈リンパ節転移のみの場合は適応になる場合もあります。詳しくは主治医を通して確認してください

重粒子線治療ができない膵がんの病状とはどんなものですか?

主なものとして以下の条件があります。

  • 転移がある。(傍大動脈リンパ節転移のみの場合は適応になる場合もあります。)
  • 腫瘍が腸管に接していて、腸管を避けて照射することが不可能である。
  • 黄疸に対して胆管に金属ステントを挿入されている(チューブステントは可能です)。
  • 腹水がある。
  • 重い合併症など治療に差し障る全身状態
  • その他医師が治療困難と判断した場合

重粒子線治療はどんな利点がありますか?

重粒子線は、腫瘍に集中して高い線量を照射することができるので、正常組織への障害も少なく、殺細胞効果の高い治療が可能となります。

重粒子線治療はどんな副作用がありますか?

正常組織を避けて腫瘍のみに照射することから、副作用は少ないのが特徴です。可能性のある副作用としては、主なものとして消化管潰瘍、出血あるいは膵炎・胆管炎などがあります。化学療法を併用する場合には、血液系の障害(白血球数減少・血小板数減少)、下痢・食欲不振・腹痛などが起こる可能性が増します。

膵がんに対する重粒子線治療について以下に説明します。

1 切除可能膵がんに対する術前重粒子線治療

対象となる患者さん

臨床病期I、II、IIB期の膵がんで切除可能例

切除可能膵がんの問題点

切除可能膵がんに対する治療は、外科的治療(手術)が第一選択ですが、手術を行った例の5年生存率は未だ低く、その要因には高い確率で局所再発が起こることが挙げられています(図)。ESPAC1の臨床試験では18.7%、RTOG9704でも34%に、手術後の病理学的解析にて膵臓周囲にがんが遺残していたことが示され、これらが高い局所再発率の大きな原因であると考えられました。

図 膵がん術後の再発形式
図 膵がん術後の再発形式

切除可能膵がんに対する重粒子線治療の成績

膵がんに対する術前重粒子線治療は、術後の後腹膜からの局所再発を制御するため、2003年より照射期間8回/2週間で開始され2010年まで26例の患者さんを治療しました。重症(G3以上)にあたる重篤な障害は認めませんでした。切除例21例の解析では、局所再発は認められず、5年生存率は52%と良好な結果でした※1

術前重粒子線照射の方法

担当医師は患者さんの適格性を確認し、適格と判断された場合、説明文書に沿って患者さんに治療内容を説明し文書による患者さんの同意を得て、キャンサーボードで審議し承認を得ます。適格性が確認できたら、まずは準備として固定具を作成します。翌日以降にCTを撮影し、治療計画をたてます。準備には約1週間を要します。重粒子線治療は2週間で36.8Gy(RBE)/8回を行います。その後、2-6週後に切除術を施行します。

図 治療計画
図 治療計画

2 膵がんに対する根治的重粒子線治療

対象となる患者さん

  • 臨床病期I、IIA、IIB、III期の原発性膵がんと診断された手術不能あるいは手術拒否例
  • 膵がん手術後の局所再発例

局所進行膵がんの現状

膵がん治療のアルゴリズムでは、切除可能境界型と遠隔転移のない切除不能局所進行がんに対して化学放射線治療ないしは化学療法が推奨されています。放射線治療としては、Krishnan(IJROBP 2016)は膵がんに対し放射線化学療法を施行した患者さんを高線量群(153例)と低線量群(47例)と分けて比較すると、2年生存率は36%対19%と高照射線量群で有意に生存率が高いことを報告しています※1。より高い線量で治療するために、局所に限局して殺細胞効果の高い放射線を照射することが可能な重粒子線治療が期待されました。

局所進行膵がんに対する重粒子線治療の成績

2007年から局所進行膵がんに対するゲムシタビン(GEM)併用重粒子線治療の線量増加第I/II相試験が行われ、72例の患者さんにGEM併用重粒子線治療が施行されました。用量・線量制限となる正常組織障害は3例(4%)に認めた(Grade4好中球減少2例、Grade3胆管炎1例)のみで、極めて少ない割合でした。治療成績は、2年局所制御率83%(2年間照射部位に再発がない割合が83%)で、2年生存率は35%でした。45.6Gy(RBE)以上照射された高線量群42例の2年生存率、生存期間中央値はそれぞれ48%、23.9か月と良好な成績でした※2
J-CROS(重粒子線治療多施設共同研究:Japan Carbon-ion Radiation Oncology Study Group)では、2012年から2014年まで放医研、九州国際重粒子線治療センター、群馬大学で重粒子線治療を施行した72例を解析しました。正常組織障害としては重症(Grade3以上)の血液毒性が19例で、非血液毒性は食欲不振が2例のみと、併用した抗がん剤によるものがほとんどでした。1年および2年局所制御率は82%および62%でした。
全症例の2年生存率、生存期間中央値はそれぞれ46%、21.5か月でした※3。

膵がん術後局所再発の現状

膵がん術後の局所再発は、適切な局所治療により生存期間の延長が期待できます。再発に対する根治的治療は切除術ですが、膵全摘等による術後の合併症やQOLの低下が問題となっています。

膵がん術後局所再発に対する重粒子線治療成績

2011年1月から2015年3月まで30例の膵がん術後局所再発に対し重粒子線治療が施行されました。正常組織障害としてはG3の白血球現象が2例に認められたのみでした。2年生存率は51%で生存期間中央値は26か月で、手術からの生存期間中央値は53か月と良好な結果でした※4。膵がん術後局所再発に対する重粒子線治療は、安全に施行可能で、比較的良好な治療成績が期待できます。以上の結果から再手術困難な症例には、重粒子線治療は考慮してもよいと考えられました。

根治的重粒子線照射の方法

担当医師は患者さんの適格性を確認し、適格と判断された場合、説明文書に沿って患者さんに治療内容を説明し文書による患者さんの同意を得て、キャンサーボードで審議し承認を得ます。適格性を確認後は、まずは準備として固定具を作成します。翌日以降にCTを撮影し、治療計画をたてます。準備には約1週間を要します。重粒子線治療は3週間で55.2Gy(RBE)/12回を行います。また、患者さんの病状似合わせて化学療法であるゲムシタビンないしはTS1を併用あるいは重粒子線治療単独で治療を行います。重粒子線治療後の後治療は規定していませんが、ガイドラインで推奨される標準的な抗がん剤を用いた維持化学療法が行われることを推奨しています。

図 治療計画
図 治療計画

症例の紹介

局所進行膵体部がん(赤↓)にて重粒子線治療55.2Gy(RBE)/12回施行しました。PET画像では治療前には腫瘍に一致して高いFDGの集積(黄色↓)を認めましたが、治療後にはFDGの著明な集積低下が認められました。

図 症例の紹介
図 症例の紹介

文献

※1 Shinoto M, Yamada S, Yasuda S et al. Phase 1 Trial of Preoperative, Short-Course Carbon-Ion Radiotherapy for Patients With Resectable Pancreatic Cancer Cancer, 119: 45 - 51, 2013
※2 Shinoto M, Yamada S, Terashima K et al: Carbon Ion Radiation Therapy With Concurrent Gemcitabine for Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 95:498-504,2016
※3 Kawashiro S, Yamada S, Okamoto M, Multi-institutional Study of Carbon-ion Radiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: Int J Radiation Oncol Biol Phys, 101,1212-1221, 2018
※4 Shohei Kawashiro, Shigeru Yamada , Yuka Isozaki et.al. Carbon-ion radiotherapy for locoregional recurrence after primary surgery for pancreatic cancer: Radiother Oncol 129:101-104,2018